A história segue os passos dos jovens lobos Kiba, Tsume, Hige, Toboe e Blue. Com a exceção de Blue, cada nome é uma palavra japonesa para uma parte do corpo de um lobo. ("Blue", o único nome de origem ocidental, significa azul.)
Conforme uma antiga lenda, quando o fim do mundo chegasse, o Paraíso apareceria. No entanto, somente os lobos saberiam como encontrá-lo. Embora acreditava-se que os lobos tivessem sido caçados à extinção há pelo menos duzentos anos, eles ainda existiriam, sobrevivendo tomando a forma de humanos. Afirma ainda a lenda que todos os humanos eram descendentes de lobos que optaram por se tornarem humanos, fato esquecido no presente.
Kiba, um lobo solitário, segue o aroma da Flor Lunar, o segredo para encontrar e abrir o Paraíso, até Freeze City, uma cidade onde as pessoas vivem na pobreza, passando por dificuldades. Lá ele encontra Tsume, Hige e Toboe, três lobos que viviam na cidade e que também haviam para lá se dirigido, inconscientemente, pelo aroma da flor. Os lobos se deparam com Quent Yaiden, um caçador obstinado em perseguir os lobos, e sua cachorra Blue. Cheza, a Donzela da Flor, é estudada num laboratório sob os cuidados de Cher Degré. A Flor é despertada pelo cheiro de sangue lupino. Quando Kiba e Hige se aproximam do laboratório para encontrá-la, ela é raptada por Darcia, cujos ancestrais criaram Cheza.
Sem a Donzela da Flor, os lobos não tinham mais razão para permanecer naquela cidade. Embora tenha havido algumas desavenças no início, eles decidem seguir Kiba em sua busca por Cheza e o Paraíso. Em sua viagem, os lobos atravessam diversas cidades. Cher se junta ao exército para resgatar Cheza de Darcia, enquanto que seu ex-marido, Hubb Lebowski procura desesperadamente por ela em companhia de Quent, em sua incansável obsessão em perseguir os lobos. Quando Blue se encontra com Cheza por acaso, seu sangue de lobo é despertado e ela se junta ao grupo de Kiba, desenvolvendo um relacionamento com Hige. Depois de acabar se separando dos lobos, Blue, em sua forma humana, se une a Cher e as duas viajam juntas até a cidade de Jaguara, onde agora se encontrava Cheza. Este também é o destino de Hubb e Quent, bem como dos lobos.
Os humanos e os lobos se encontram na cidade de Jaguara. Kiba, Toboe e Tsume, em sua tentativa de resgatar Cheza, são capturados. Toboe e Tsume são aprisionados junto com Hubb, enquanto Jaguara tenta usar o sangue de Kiba para forçar a abertura do Paraíso em uma cerimônia. Darcia interrompe a cerimônia enquanto Kiba e os outros conseguem fugir e correr para salvar a Donzela da Flor. Darcia enfrenta Jaguara e acaba por matá-la, enquanto seu castelo começava a desmoronar.
Os lobos e os humanos conseguem, a despeito dos ferimentos, sobreviver à batalha, mas acabam se dispersando. Quent começa a caminhar sem destino enquanto Blue o segue. Ele é gravemente ferido ao salvar Blue de ser atropelada por um carro. Cher e Hubb, não muito distantes dali, encontram um carro abandonado e seguem caminho até encontrar Quent e Blue. Mais tarde, os quatro também encontram Kiba, Toboe, Tsume e Hige, que estavam com Cheza. Seguem todos juntos para o Paraíso, porém são perseguidos por Darcia.
Devido a diversos fatores e à hostilidade de Darcia, os humanos e todos os lobos, com exceção de Kiba, morrem. Somente Kiba, Darcia e Cheza sobrevivem para alcançar o local onde seria aberto o Paraíso. Darcia morre ao tentar entrar no Paraíso, restando dele apenas seu olho. Cheza explica a Kiba que ela é uma Flor da Lua artificialmente criada, e, por isso, não poderia abrir um mundo perfeito. Acrescenta que o mundo iria congelar e se fechar, e um novo mundo se abriria. Ela pede para Kiba reencontrá-la nesse novo mundo. Logo em seguida, o corpo de Cheza se desfaz em sementes, para desespero do lobo. Fatalmente ferido, Kiba conclui que fracassou em sua missão, mas, instantes antes de morrer, as sementes de Cheza brotam em milhares de Flores Lunares. A vida recomeça, mas o olho maligno de Darcia macula o mundo que se abria.
No final da série, o mundo é reconstruído e Kiba, Tsume, Hige e Toboe estão em uma moderna cidade em suas formas humanas. Chove serenamente na cidade; Tsume é visto em uma motocicleta, parado num semáforo; Hige come um sanduíche enquanto caminha ao meio de várias pessoas por uma calçada, e Toboe apanha um gatinho abandonado na chuva. Eles parecem inconscientes da presença uns dos outros, como se todas as lembranças da vida anterior tivessem sido apagadas. Blue, a loba mestiça, não é vista em lugar algum, nem Cher, Hubb ou Quent, o que pode corroborar a lenda de que somente lobos puros poderiam adentrar o novo mundo e que este seria vedado aos humanos. Os humanos da cidade teriam, como no antigo mundo, se originado de lobos ancestrais.
Na cidade, ainda, é vista uma Flor Lunar escondida num beco, próxima a uma poça d'água. Kiba começa a correr sob a chuva, insinuando o reinício da busca de um, agora perfeito, Paraíso.
1 - A Cidade Dos Uivos
2 - Toboe, Aquele Que Não Uiva
3 - O Mal Companheiro
4 - Enfrentando A Terra Vazia
5 - Lobos Arruinados
6 - Os Sucessores
7 - A Virgem da Flor
8 - Canção De Ninar 
